EPIDEMIOLOGÍA
La epidemiología del cáncer puede contribuir en gran medida a los conocimientos sobre el origen del cáncer. Pueden obtenerse importantes conocimientos de las causas del cáncer de estudios epidemiológicos que relacionen influencias concretas ambientales, raciales (posiblemente hereditarias) y culturales con la aparición de neoplasias concretas.Ciertas enfermedades asociadas aún riesgo aumentado de desarrollar cáncer (trastornos paraneoplásicos) aportan claves a la patogenia del cáncer.
INCIDENCIA DEL CÁNCER
Puede obtenerse una perspectiva de la probabilidad de desarrollar cáncer a partir de los datos nacionales de incidencia y mortalidad
Incidencia de las principales formas de cáncer y causas de muerte(fig 6-13)incidencia y mortalidad de cáncer según localización y sexo.
Es notable el aumento significativo de cáncer en hombre atribuido, al cáncer de pulmón.
VARIABLES GEOGRÁFICAS Y AMBIENTALES
Los factores ambientales que dan lugar a las mutaciones somáticas son la causa principal de los cánceres esporádicos más comunes, esto se confirma con las diferencias geográficas con las tasas de mortalidad específicas.Por ejemplo la mortalidad por cáncer de mama es de cuatro a cinco veces más altas en E. Unidos y Europa que en Japón. Por el contrario la mortalidad por ca5rcinoma de estómago en los dos sexos es unas siete veces más alta en Japón que en Estados Unidos.
Los carcinógenos asechan en el medioambiente, en el lugar de trabajo, en la comida y en los hábitos personales. Pueden ser universales como la luz del sol o encontrarse en ámbitos urbanos (ejemplo. Asbesto) o limitarse a ciertas profesiones.
Los hábitos personales como el tabaquismo y el consumo crónico de alcohol o el riesgo de cáncer de cuello de útero están relacionados con las relaciones sexuales y el número de parejas sexuales, señalan hacia un papel causal de la transmisión venérea de un virus oncogénico.
EDAD
La frecuencia de cáncer aumenta con la edad. La mortalidad por cáncer se produce entre los 55 y 75 años de edad. El aumento de la incidencia con la edad puede explicarse por la acumulación de mutaciones somáticas asociadas a la aparición de neoplasias malignas.El cáncer causa un poco más del 10% de todas las muertes en niños menores de 15 años. Los principales son la leucemia, los tumores del sistema nervioso central, los linfomas, los sarcomas de tejidos blandos y tejidos óseos.
HERENCIA
También existen influencias hereditarias para muchos tipos de cáncer y pueden dividirse en tres grupos
Síndromes hereditarios de cáncer.
La herencia de un único gen mutante aumenta en gran medida el riesgo de desarrollar un tumor. La predisposición de sufrir estos cánceres muestra un patrón hereditario autósomico dominante.
Ejemplos:
Retinoblastoma infantil aproximadamente el 40% es de origen familiar del gen RB, los portadores de este gen tienen un riesgo 10.000 veces mayor de desarrollar uno habitualmente bilateral. Osteosarcoma. Poliposis adenomatosa, los individuos que heredan la mutación autosómica dominante tienen, al nacer o poco después pólipos en colon y prácticamente el 100% desarrolla un carcinoma de colon a los 50 años de edad.
Cánceres familiares.
Todos los tipos comunes de cánceres que se producen esporádicamente tienen lugar en formas familiares, las manifestaciones que los caracterizan son:
Inicio a edad temprana Los tumores se originan en dos o más familiares
A veces son tumores múltiples o bilaterales.
No se asocian a fenotipos de marcadores específicos
Los hermanos tienen un riesgo relativo de entre 2% y 3%
Los análisis de segregación de familias habitualmente que muestran una predisposición tumoral es dominante.
Ciertos cánceres familiares pueden relacionarse con la herencia de genes mutantes.
Síndromes autosómicos recesivos de reparación defectuoso del ADN.
Un pequeño grupo de trastornos autosómicos recesivos se caracteriza globalmente inestabilidad cromosómica o del ADN.
Un ejemplo es la xerodermia pigmentosa
Existen pruebas de que la influencia de los factores hereditarios es sutil e indirecta. También se ha observado una predisposición genética llamativa a desarrollar mesoteliomas (tumor asociado con el asbesto).
TRASTORNOS PARANEOPLÁSICOS ADQUIRIDOS
Ciertos procesos clínicos son claros predisponentes del desarrollo de neoplasias malignas y se conocen como síndromes paraneoplásicos.
Replicación célular regenerativa persistente –carcinoma espinocelular en los bordes de una fístula cutánea.
Proliferaciones hiperplasias y displásicas – carcinoma endometrialatípica
Gastritis atrófica crónica –carcinoma gástrico en la anemia perniciosa.
Colitis ulcerosa crónica –incidencia aumentada de carcinoma colorrectal.Leucoplasia de la cavidad bucal, vulva o pene.
Adenomas vellosos de colon.
Cada tipo de tumor benigno se asocia a un nivel determinado de riesgo, que varía entre alto y prácticamente inexistente.
La mayoría de los canceres son de aparición esporádica, la predisposición de cánceres hereditarios puede ocurrir por herencia autosómica dominante en esta suele heredarse una mutación de genes supresores de cáncer (células germinativas). En la recesiva habitualmente existen defectos hereditarios de la reparación del ADN.
Proceso por el cual las células normales se transforman en células cancerosas.
Principios fundamentales
El daño genético no letal es el núcleo de la carcinogénesis
Tales daños genéticos (o mutación) puede ser adquirido por la acción de agentes ambientales, tales como grupos químicos, radiación o virus, o que puede ser heredado en la línea germinal.El término ambiental implica cualquier defecto adquirido producido por agentes exógenos o productos endógenos del metabolismo celular.
Un tumor está formado por expansión clonal de una única célula precursora que ha sufrido daño genético (es decir, los tumores son monoclonales).
La clonalidad de los tumores puede determinarse en mujeres que son heterocigotos para marcadores polimórficos ligado al cromosoma X, tales como la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa o polimorfismos de longitud de fragmento de restricción ligado al cromosoma X. El principio subyacente a este tipo de análisis se ilustra en la siguiente figura:
Existen cuatro clases de genes reguladores normales –protooncogenes promotores del crecimiento,los genes de supresores de la inhibición de crecimiento tumoral, los genes que regulan la muerte celular (es decir, la apoptosis), y genes implicados en la reparación de ADN-son las dianas principales del daño gentico. Se cree que los alelos mutados de los protooncogenes se consideran dominantes porque transforman las celulas a pesar de la presencia de una contra partida.
Por el contrario los dos alelos normales de los genes de supresión tumoral deben dañarse para que ocurra una transformación de tal manera que esta familia de genes se conoce a veces como oncogenes recesivos.
Sin embargo, hay excepciones a esta regla y algunos genes de supresión tumoral pierden su actividad supresora cuando desaparece o se inactiva un único alelo. Esta pérdida de función de un gen recesivo producido por el daño de un único alelo se denomina aploinsuficiencia. Los genes que regulan la apoptosis pueden ser dominantes, como son los protooncogenes, o pueden comportarse como genes supresores de tumor.Los genes de reparación del ADN afectan a la proliferación o supervivencia celular indirectamente influyendo en la capacidad del organismo para reparar los daños no letales en otros genes, incluidos los protooncogenes, genes supresores de tumor y genes que regulan la apoptosis.
Una incapacidad en los genes de reparación de ADN puede predisponer a mutaciones en el genoma y, así, a la transformación neoplasica. Tal propensión a las mutaciones se denomina fenotipo mutador. Con algunas excepciones, ambos alelos de los genes de reparación del ADN deben inactivarse para inducir tal inestabilidad genómica; en este sentido, los genes de reparación del ADN también pueden considerarse genes supresores tumorales. La Carcinogénesis es un proceso de pasos sucesivos a nivel fenotípico y genotípico. Una neoplasia maligna tiene varios atributos fenotípicos, tales como un crecimiento excesivo, la capacidad de invasión local y la capacidad para formar metástasis a distancia.
Estas características se adquieren de una manera escalonada un fenómeno determinado progresión tumoral. A nivel molecular, la progresión es el resultado de la acumulación de lesiones genéticas que en algunos casos están favorecidos por defectos de la reparación del ADN.
En el nivel molecular, la progresión del tumor y la heterogeneidad asociada más probable es resultado de mutaciones múltiples que se acumulan en forma independiente en diferentes células, generando situaciones con diferentes características:
Como la capacidad de invadir, tasa de crecimiento, habilidad metastásico, cariotipo, capacidad de respuesta hormonal y susceptibilidad a las drogas anti-neo plásticos. Algunas de las mutaciones pueden ser letales; otros pueden estimular el crecimiento de células, afectando protooncogenes o genes supresores de cáncer. A pesar de que los tumores más malignos son monoclonales en origen, en el momento en que se conviertan en clínicamente evidentes, sus células constituyentes son muy heterogéneas.
Progresión…
Durante la progresión, las células del tumor están sometidas a las presiones de selección inmune, por ejemplo, las células que son altamente antigénicas son destruidas por las defensas, mientras que aquellos con requisitos de factor de crecimiento reducido se seleccionan positivamente. Un tumor creciente, por lo tanto, tiende a ser enriquecido para subclones que están acostumbrados a la supervivencia, el crecimiento, invasión y metástasis.
Los tumores surgen de crecimiento clonal de las células que han incurrido las mutaciones en cuatro clases de genes.
Estos incluyen:
Los genes que regulan el crecimiento celular (protooncogenes y genes supresores de tumor) son aquellos que regulan la apoptosis y reparación de mutaciones de ADN un solo gen no es suficiente para causar cáncer. Normalmente, los atributos fenotípicos característicos de malignidad desarrollan cuando se acumulan múltiples mutaciones que implican múltiples genes. La acumulación gradual de mutaciones y cada vez mayor malignidad se denomina progresión del tumor.En los últimos 20 años se han descubierto cientos de genes asociados con cáncer. Algunos, como el p53, son comúnmente mutados; otros, tales como c-ABL, se ven afectados sólo en ciertas leucemias.
Cada gen de cáncer tiene una función específica, cuya desregulación contribuye al origen o la progresión de la neoplasia.
Los genes relacionados con el cáncer en el contexto tienen siete cambios fundamentales en la fisiología de la célula que juntos determinan el fenotipo neoplasico. ** Autosuficiencia a las señales de crecimiento
** Falta de sensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento
** Evasión de la apoptosis
** Defectos de la reparación del DNA
** Potencial replicativo ilimitado
** Angiogénesis mantenida
** Capacidad de invadir y metástatisar
A
En todos los canceres se ven mutaciones en los genes que regulan estos rasgos celulares, y por lo tanto, éstas constituirán la base de los orígenes moleculares del cáncer.
Los genes que promueven el crecimiento de células autónomas en las células cancerosas se denominan oncogenes. Ellos se derivan por mutaciones en protooncogenes y se caracterizan por la capacidad para promover el crecimiento de células en ausencia de señales para promover el crecimiento normal.Sus productos, llamados oncoproteinas, se asemejan a los productos normales de protooncogenes excepto que oncoproteinas están desprovistos de importantes elementos reguladores, y su producción en las células transformadas no dependen de factores de crecimiento.
Existen seis sellos distintivos de cáncer. La mayoría de las células cancerosas adquieran estas propiedades durante su desarrollo, normalmente por mutaciones en los genes pertinentes. Y se pueden agrupar sobre la base en su papel de la regulación de cascada de coagulación y ciclo celular de la transducción de señal. De hecho, cada uno de los pasos anteriores es susceptible a la corrupción por las células cancerosas.
FACTORES DE CRECIMIENTO
Todas las células normales necesitan la estimulación de factores de crecimiento para su proliferación. La mayoría de factores de crecimiento soluble están formados por un tipo celular y actúan en la célula vecina para estimular la proliferación (acción parácrina).
Receptores de los factores de crecimiento
Se han identificado varios oncogenes derivados de la hiperexpresión o mutación de los receptores de los factores de crecimiento. Los ejemplos mejor documentados de la hiperexpresión incluyen la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGF).El receptor EGF, ERBB1, está hiperexpresado en el 80% de los carcinomas escamosos de pulmón, en el 50% de los glioblastomas y en el 80-100% de los tumores epiteliales de cabeza y cuello.
Un receptor relacionado, denominado HER2/NEU (ERBB2), está amplificado en el 25-30% de los cánceres de mama y en adenocarcinomas de pulmón, ovario y glándulas salivales.
Proteínas de transducción de señales
Otro de los mecanismos por el que los oncogenes favorecen una proliferación incontrolada es la mutación de los genes que codifican moléculas encargadas de la transmisión de señales. 
En los cánceres humanos se encuentra con frecuencia mutación de la proteína RAS; normalmente oscila entre un estado en reposo fijado a GDP (difosfato de guanosina) y un estado activado a GTP (trifosfato de guanosina); las mutaciones bloquean la hidrólisis de GTP a GDP, lo que causa una producción incontrolada de señales.En ciertas leucemias, la fusión de la tirosincinasa de ABL (el protooncogén mejor definido con respecto a la carcinogénesis cuya función es favorecer apoptosis de células que sufren daño del ADN) con la proteína BCR (breakpoint cluster region) genera una proteína híbrida; la célula que contenga la proteína fusionada BCR-ABL estará mal regulada de dos formas: tendrá una autonomía del crecimiento y alteración de la apoptosis.
FACTORES DE TRANSCRIPCION NUCLEAR
Todas las vías de transmisión de señales penetran al núcleo y ejercen su efecto sobre genes que codificaran para hacer el ciclo mitótico.
La autonomía del crecimiento puede ser consecuencia de mutaciones que afectan genes que regulan la transcripción del ADN.
El núcleo tiene un grupo de oncoproteínas, algunos son MYC, MYB, JUN, FOS, y REL. El MYC es el que se presenta más frecuentemente en los tumores humanos.MYC aparece cuando una célula en reposo recibe una señal de división, esta se une al ADN provocando transcripción de genes relacionados con el crecimiento como los CDK.
En las células normales los MYC se reducen sus valores casi a basales cuando el ciclo celular se inicia, pero en versiones oncogenes del MYC, es una expresión persistente que contribuye a mantener la proliferación.
Linfoma burkitt----->tumor------>linfocito B------>alteración de MYC ------> translocación t(8;14).
CICLINAS Y CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINA
El resultado final de los estímulos promotores del crecimiento es el paso de células en reposo al ciclo celular.Los canceres pueden ser autónomos si los genes que activan el ciclo celular se alteran por mutaciones o amplificaciones.
Las fases del ciclo celular está coordinada por CDK, durante las fases especificas del ciclo se sintetizan varias ciclinas cuya función es activar a las CDK mediante su unión con ellas, al cumplir su función las ciclinas disminuyen con rapidez, se observa que el ciclo es una carrera de relevos, también las CDK son activadas por ciclinas también tienen inhibidores que las silencian y controlan negativamente el ciclo celular.
Existen sitios de control como en G1-S, es decir la celula encuentra las señales de crecimiento, la familia D de ciclinas aumenta y activan a CDK4 Y CDK6, este punto de control está protegido por un gen RETINOBLASTOMA (RB), con su fosforilación permite superar el punto y deja pasar a la fase “S” el avance de S-G2 está regulado por CDK2 Y CDK1 y esto por la unión y el aumento de la ciclina A. Al principio de la fase G2, la cilcina B entra en acción y forma complejo con CDK1 y ayuda a que pase a fase M.
L a actividad CDK está regulada por dos familias de inhibidores:
(CDKI) Formada por PROTEINAS, CDKN1A (p21), p27, p57 inchiben CDK.
Otra familia ejerce sus efectos en los complejos ciclina D/CDK4 Y D/CDK6 Siendo 4 miembros de esta familia p15, CDKN2A o p16, p18,p19 o también llamadas INK4 por que inhiben a CDK4 y CDK6.
Las mutaciones que modifican la regulación de la actividad de las ciclinas y CDK favorecerán a proliferación celular, muchos cáncer muestran expresión excesiva de ciclina D.
INSENSIBILIDAD A LAS SEÑALES INHIBIDORAS DEL CREMICIMIENTO
Mientras los oncogenes estimulan el crecimiento, los productos de los genes supresores del cáncer actúan frenando su proliferación.El primer supresor conocido es RETINOBLASTOMA (RB) lo descubrieron al estudiar el retinoblastoma, un tumor infantil infrecuente.
Para que se produzca un retinoblastoma se requieren dos golpes:
Afecten al GEN RB del cromosoma 13q14, y los dos locus RB deben ser desactivados.
Una célula heterocigota para locus RB no es maligna pero si se convierte a célula homocigótico se presentara el cáncer por pérdida de las dos copias gen RB, se observara como genes recesivos del cáncer.
GEN RB Y CICLO CELULAR
El producto es una proteína que se una al ADN y que está en todas las células, tiene dos estados:
Activo que es hipofosforilado. Actúa en células en reposo de G0 o G1, Evita la multiplicación celular mediante la unión y secuestro de la familia E2F de factores de transcripción, al incrementarse las ciclinas D y E activan complejos D/CDK4, D/CDK6 y E/CDK2 conducen a la fosforilación de RB, Y esta libera al E2F iniciando la transcripción de distintos genes diana.Desactivo que es hiperfosforilado. Actúa como freno para que la célula no avance de G1-S, Cuando la célula recibe estimulo de f. crecimiento, la proteína RB, se fosforila y desactiva el freno y pasa de G1-S y la célula está obligada a dividirse en fase M las fosfatasas separan los grupos fosfatos dejando la forma desfosforilada de esta proteína.
Cuando no existe la proteína RB no se pueden secuestrar los factores de transcripción debido a mutación y frenos se liberan y la célula pasa a fase S.
OTROS GENES que controlan la fosforilación de RB imitan el efecto de perdida de RB.
MUTACION ciclina D o CDK4 favorece a la proliferación y fosforilación RB…
INHIBIDOR CDKN2A por delación o desactivación causa tumores.
25% melanomas por mutación
40-70% glioblastomas
50%canceres esófago
Se deduce que si la pérdida del control normal del ciclo celular resulta esencial para la transformación maligna.
También el contacto con algunos virus pueden causar inhibición del RB y causa que las células sean incapaces de inhibir las señales de anticrecimiento como es el caso del adenovirus con su proteína EIA.
Gen p53: guardián del genoma
Gen supresor tumoral. I. Activación de una parada temporal del ciclo celular denominada quiescencia.
II. Inducción de una parada permanente del ciclo celular llamada senecencia.
III. Desencadenamiento de la muerte celular programada denominada apoptosis.
Es un monitor central de estrés, dirigiendo a las células estresadas a una respuesta adecuada; diversos tipos de estrés pueden desencadenar vías de respuestas como anoxia, expresión inadecuada de oncogenes, así como daño a la integridad del ADN.
En células noestresadas, p53 posee una semivida de 20 min pues se asocia a MDM2 (encargada de destruirlo), cuando la célula esta estresada, p53 se libera de MDM2 y es activado como factor de transcripción.
Existen dos tipos: los que generan apoptosis y los que detienen el ciclo celular.
No se conoce como p53 advierte la presencia de una lesión en el ADN y determina su reparabilidad. Los dos principales iniciadores de lesión son dos cinasas de proteínas: ataxia-telangiectasia mutada (ATM) y ATR. Identificadas en pacientes con ataxia-teleangiectasia. Esta enfermedad se caracteriza por la incapacidad para regenerar ciertos tipos de lesión y presentan aumento de la incidencia de cáncer.
Se considera que la detección del ciclo celular mediada por p53 es la respuesta principal al daño del ADN. Se producen en la fase G1 y está causada por la transcripción dependiente de p53 de CDK1. Si el daño del ADN es reparable se suspende y esto le da un tiempo a la célula para poder reparar el daño y continuar con el ciclo.
La apoptosis inducida por p53 de las células con lesión irreversible del ADN es el ultimo mecanismo protector que existe contra la transformación neoplasica, esta mediado por varios genes proapoptoticos, como BAX y PUMA.
Vía del factor de crecimiento transformante beta
Aunque se tienen amplios conocimientos sobre el circuito que frena el ciclo celular, las moléculas que transmiten señales antiproliferativas a las células no están bien caracterizadas. El mejor conocido es el factor de crecimiento transformante beta, miembro de la familia de factores de crecimiento diméricos que incluyen proteínas morfogenéticas y activinas. En la mayoría de las células epiteliales, endoteliales y celas plasmáticas en un potente inhibidor de la proliferación que regula los procesos celulares por unión a un complejo formado por sus receptores.En muchas formas de cáncer los efectos inhibidores de crecimiento del crecimiento de esta vía están alteradas por las señalizaciones que afectan a los receptores. Se observan mutaciones que afectan al receptor tipo II en canceres de colon, estomago, endometrio y pancreáticos.
Vía de la catenina-beta-poliposis adenomatosa del colon
En la rara enfermedad hereditaria de la poliposis adenomatosa del colon, los pacientes desarrollan numerosos pólipos con una incidencia muy alta de transformación de cáncer de colon. Estos pacientes muestran de forma constante una pérdida del gen supresor tumoral llamado APC. El gen APC tiene efectos antiproliferativos de forma inhabitual. Es una proteína citoplasmática cuya principal función es regular las contracciones intracelulares de catenina beta. El APC se comporta como un gen supresor tumoral típico. Los individuos nacidos con un alelo mutante desarrollan centenares a miles de pólipos adenomatosos en el colon durante la adolescencia y juventud, que muestran una pérdida del otro alelo APC.
¿Qué es la carcinogénesis?
¿Qué necesitan las células para que proliferen?
