ENFERMEDADES GENÉTICASEl ser humano solo tiene 30 mil genes. No todos los trastornos genéticos se manifiestan en la infancia y la lactancia por lo que muchas enfermedades no son de origen genético. En este contexto, es útil aclarar tres términos: hereditario, familiar y congénito.
Los trastornos hereditarios son aquellos que proceden de uno de los progenitores, se transmiten en los gametos a través de las generaciones y, por tanto, son familiares.
El término congénito solo implica presente en el momento de nacer. Debe destacarse que algunas enfermedades congénitas no son genéticas. Por otro lado, no todas las enfermedades genéticas son congénitas; por ejemplo, enfermedad de Huntington.
Una mutación se refiere a la aparición de cambios permanentes en el ADN. Las que afectan a las células germinales se transmiten a la progenie y pueden dar lugar a enfermedades hereditarias. Las mutaciones de las células hemáticas no se transmiten a la descendencia.
Hay tres principales categorías de enfermedades genéticas:
1.- Las relacionadas con genes mutantes con efecto considerable o también llamadas mendelianas.
2.- Con herencia multifactorial o poligénicas.
3.- Debido a aberraciones cromosómicas.
En la primera, se incluyen muchas enfermedades infrecuentes, como el tesaurismosis y metabolopatias congénitas.
En la segunda, se encuadran enfermedades humanas más frecuentes, como la hipertensión arterial y diabetes mellitus.
En la tercera categoría corresponde a trastornos que son producto de anomalías numéricas o estructurales de los cromosomas.
Enfermedades mendelianas (causadas por defectos monogénicos)
Los defectos monogénicos siguen el patrón mendeliano de herencia, el número conocido de estas enfermedades es superior a cinco mil.
Las mutaciones que afectan a genes únicos siguen tres patrones de herencia: autosómico dominante, autosómico recesivo o ligado al cromosoma X.
Aunque la expresión del gen se describe como dominante o recesiva en algunos casos ambos alelos de un par génico pueden expresarse por completo en un heterocigoto, denominado codominancia. Una mutación monogénica puede provocar muchos efectos fenotípicos (pleiotropia) y, visceversa, las mutaciones en diferentes locus genéticos puedes producir el mismo rasgo (heterogeneidad genética). Por ejemplo el síndrome de Marfan.
Por otro lado, la retinitis pigmentaria es consecuencia de varios tipos diferentes de mutaciones.
Patrones de transmisión de las enfermedades monogénicas
Enfermedades autosómicas dominantes
Las enfermedades autosómicas dominantes se manifiestan en individuos heterocigotos, uno de los progenitores suele estar afectado. La enfermedad afecta a ambos sexos y los dos la transmiten, cada hijo tendrá un cincuenta por ciento de posibilidad de presentar la enfermedad, otras características son:
- En todas las enfermedades autosómicas dominantes es posible que ningún progenitor del sujeto afectado posean la enfermedad y es producida porque los pacientes contraen la enfermedad por una mutación nueva que afecta al óvulo o al espermatozoide.
- Una penetrancia reducida y expresividad variable pueden modificar las características clínicas. Algunas heredan el gen mutante pero son fenotípicamente normales (penetrancia reducida). La expresividad variable es cuando un rasgo aparece en todos los individuos portadores del gen mutante pero se expresa de manera diferente, por ejemplo, la neurofribromatosis.
- En muchas enfermedades la edad de aparición se retrasa manifestándose en la edad adulta, ejemplo, enfermedad de Huntington.
- En las enfermedades autosómicas dominantes, una reducción de 50 % del producto normal del gen provoca síntomas clínicos.
En los genes con actividad enzimática, la pérdida se puede compensar pero este tipo de enfermedad se da con mayor frecuencia en los tipos de proteínas no enzimática:
- Las que participan en la regulación de las vías metabólicas complejas por ejemplo receptores membrana y proteínas de transporte. Una enfermedad de este tipo es la hipercolesterolemia familiar por mutación en el gen que codifica el receptor de la lipoproteína de baja densidad.
- Proteínas estructurales esenciales como el colágeno y componentes del citoesqueleto de la membrana eritrocitaria.
En algunos casos, cuando el gen codifica una subunidad de una proteína multimérica el producto del alelo mutante puede alterar la organización del multímero y hace que pierda su función normal como por ejemplo, el colágeno, que es un trímero con una configuración helicoidal para que tengan estabilidad las moléculas, cada una de estas tres cadenas ha de estarlo también. Aunque solo haya una cadena mutante no podrán formarse los trímeros normales y por consiguiente, deficiencia del mismo. En este caso, el alelo se denomina negativo dominante, por ejemplo, la osteogenia imperfecta.
Enfermedades autosómicas recesivas
Las enfermedades autosómicas recesivas constituyen el grupo más amplio de trastornos mendeliano. Ocurren cuando mutan dos alelos en un locus génico determinado.
Se distinguen por las siguientes características:
- El rasgo no siempre afecta a los progenitores pero los hermanos pueden presentar la enfermedad
- Las posibilidades de presentar la enfermedad son del 25%.
- En una población la frecuencia del gen mutante es baja, existen muchas posibilidades de que el afectado sea producto de un matrimonio consanguíneo.
- La expresión del defecto es más uniforme que las dominantes.
- Penetrancia completa.
- La enfermedad se manifiesta en las primeras etapas de la vida.
- En las enfermedades recesivas se producen mutaciones nuevas y arara vez se detectan clínicamente. Cuando el individuo es un heterocigoto asintomático pueden pasar varias generaciones antes que los descendientes coincidan con otro heterocigoto y den un hijo afectado.
- La mutación afecta a proteínas enzimáticas. Sintetizan cantidades iguales de la enzima defectuosa y de la normal. Un ejemplo es la galactosemia.
Enfermedades ligadas al cromosoma X
Todas las enfermedades ligadas al sexo, dependen del cromosoma X. La mayoría de los trastornos vinculados son recesivos y se caracteriza por:
- Se transmite por mujeres portadoras heterocigotas, a los hijos varones, quienes son hemicogotos para el cromosoma X.
- Las mujeres heterocigotas rara vez expresan las modificaciones fenotípicas, porque uno de los alelos que forma al par génico afectado es normal; sin embargo, debido a la desactivación de uno de los cromosomas X en la mujer, hay la posibilidad de que el alelo normal sea inactivado, lo que permite que la enfermedad se exprese por completo en algunas mujeres.
- Un varón afectado no transmite la enfermedad a los hijos pero todas las hijas son portadoras. Los hijos varones de mujeres heterocigotas tienen un cincuenta por ciento de posibilidad de recibir el gen mutante. Ejemplo, raquitismo resistente a vitamina D.
- El patrón hereditario de transmisión de la enfermedad es de 50% de los hijos e hijas de una mujer heterocigota afectada.
Enfermedades con herencia multifactorial
Las enfermedades con herencia multifactorial participan en la determinación de muchas características fisiológicas del ser humano (talla, peso, tensión arterial, color de pelo). Un rasgo patológico multifactorial se define como aquel gobernado por el efecto aditivo de dos o más genes de influencia pequeña y condicionado a factores ambientales no génicos.
Es probable que exista un cierto efecto umbral, de modo que un trastorno solo se manifieste cuando participan un determinado número de genes afectados además el de las influencias ambientales condicionantes.Rasgos que caracterizan la herencia multifactorial:
- El riesgo de trastorno multifactorial depende del número de genes afectados heredados, por tanto, el riesgo es mayor en los hermanos de pacientes que tienen una expresión grave de la enfermedad.
- La tasa de recidiva del trastorno es del 2 al 7 %, esta es la misma en todos los parientes de primer grado, padres, hermanos y descendientes.
- La probabilidad de gemelos idénticos que puedan sufrir la enfermedad es significativamente menor a 100%.
- Se cree que esta forma d herencia interviene en la etiología de enfermedades como diabetes mellitus hipertensión arterial, gota, esquizofrenia, trastorno bipolar, cardiopatías congénitas y anomalías esqueléticas.
Trastornos citogenéticos
Un cariotipo es la representación fotográfica de una metafase extendida y teñida (Giemsa) en que los cromosomas se ordenan de forma decreciente según su longitud.
Las anomalías cromosómicas son mucho más frecuentes de lo que se piensa, aproximadamente uno de cada 200 recién nacidos presenta una anomalía cromosómica, el 50% de los abortos del primer trimestre es a causa de esto. Se dividen en:
- Anomalías numéricas: numero de cromosomas normales en el ser humano es de 46 (2n=46).
- Euploide. Múltiplo exacto del numero haploide (n).
- Aneuploide. Numero que no es exacto de “n”.
La causa principal de la aneuploidía es la no disyunción de un par homologo de cromosomas durante la primera división meiótica o la ausencia de separación de cromátides hermanas en la segunda división meiótica. Cuando la ausencia de disyunción tiene lugar al momento de la meiosis, los gametos formados cuentan con n+1, es una trisomía; pero cuando es n-1 se trata de una monosomía.
- Anomalías estructurales: Estas suelen deberse a fragmentación cromosómica, seguida por la pérdida o el reordenamiento del material, se designa una “p” (pequeño) al brazo corto y una “q” (largo) al brazo largo. Cada brazo se divide en regiones numeradas del centrómero hacia el extremo del cromosoma en cada región las bandas se ordenan por números por tanto: 2q34, significa, cromosoma 2 del brazo largo región 3, banda 4.
- Translocación. Consiste en la transferencia de una parte de un cromosoma a otro, suele ser reciproco el intercambio de fragmentos entre dos cromosomas, cuando existe esto, se indica una “t” seguida por los cromosomas afectados, ejemplo: 46XX, T(2;5)(q31;p14).
- Isocromosomas. Cuando el centrómero se divide en sentido horizontal, en lugar de virtiacul uno de los brazos se pierde y el otro su duplica y se le designa i(Xq), cuando el gameto es fecundado aparece una monosomía para los genes Xp y una trisomía para los genes Xq.
- Deleción. Pérdida de una porción del cromosoma, rotura simple puede eliminar un segmento terminal.
- Inversiones. Dos roturas intersticiales de un cromosoma, el segmento se reunifica después con una vuelta completa.
Trastornos citogenéticos que afectan a los autosomas
Las primeras identificadas fueron las trisomías autosómicas 21, 18 y 13, un síndrome de deleción es el de Cri du chat en el cromosoma 5 y otro síndrome en el 22q.
Síndrome de Down
Trastorno cromosómico más frecuente alrededor del 95% de los pacientes tienen trisomía 21, es causada por falta de disyunción meiótica, los progenitores cuentan con un cariotipo normal, solo que la edad de la madre tiene una influencia intensa en la incidencia del síndrome de Down. Ejemplo, mujer de 20 años, la probabilidad es de 1:1000 o 1500 recién nacidos y para una mujer de 45 años, es de 1:25 niños. El 95% de este síndrome es por causa materna.
Manifestaciones:
- Pliegues epicánticos y perfil facial plano.
- Pliegue simiesco
- Retraso mental IQ menor a 50
- Piel cervical abundante
- Cardiopatías congénitas
- Estenosis intestinal
- Hernia umbilical
- Predisposición aleucemia
- Hipotonía
- Separación entre el primer y segundo dedo del pie.
Síndrome de deleción del cromosoma 22q11
Abarca el espectro de alteraciones secundaria con una pequeña deleción intersticial de la banda 11 del brazo largo del cromosoma 22.
Manifestaciones:
- Cardiopatías congénitas
- Anomalías del paladar
- Dismorfia facial
- Retraso del desarrollo
- Hipoplasia tímica
Se puede confundir con el síndrome de Di George cuando predomina las inmunodeficiencia celular T e hipocalcemia y con el síndrome de velo cardiofacial presenta una importante alteración por cardiopatía y morfología para confirmar el síndrome de 22q11 se hace mediante hibridación “in situ “con fluorescencia (FISH).
Trastornos citogenéticos que afectan a los cromosomas sexuales
Cariotipos anormales, varían desde 45X hasta 49XXXXY, son compatibles con la vida, estas desviaciones guardan relación con dos factores:
1.- lonización de los cromosomas X
2.- Escasa cantidad de información genética que contiene el cromosoma Y.
El examen de lonización debe iniciarse en los corpúsculos de Barr, en 1962 Mary Lyon propuso que el corpúsculo de Barr se representara como un cromosoma X genéticamente desactivado, esto es en vida fetal en el día 16 tras la concepción y afecta al azar al cromosoma X paterno o materno, esto explica que las mujeres normales son en realidad mosaicos con un cromosoma X materno activo en una célula y en otra con un cromosoma X paterno activo.
El cromosoma Y nos da la presencia del fenotipo masculino y esta diferenciación se localiza en el brazo corto del cromosoma Y.
Síndrome de Klinefelter
Es hipogonadismo masculino que surge cuando hay al menos dos cromosomas X y uno o varios cromosomas Y y la mayoría de los pacientes son 47 XXY, el cromosoma X adicional puede ser paterno o materno.
Manifestaciones:
- Aumento de longitud entre la planta del pie y el pubis (genera aspecto de cuerpo alargado).
- Habito corporal eunocoide
- Escases de bello fácil, corporal y púbico
- Testículos tamaño muy reducido (atrofia testicular
- Testosterona más baja de lo normal
- Ganadotropina urinaaria elevada.
- Esterilidad
Síndrome de Turner
Hipogonadismo primario de fenotipo femenino, una monosomía parcial o completa del brazo corto del cromosoma X, en el 57% desaparece X, lo que nos da una monosomía 45X.
Manifestaciones:
- Talla anormalmente corta
- Tumefacción de la nuca por vasos linfáticos en lactantes
- Membrana en el cuello
- Implantación baja de cabello en la nuca
- Cúbito valgo
- Tórax en forma de escudo con pezones ampliamente separados
- Bóveda palatina ojival
- Linfedema de manos y pies
- Riñón en herradura
- Válvula aortica bicúspide
- Coartación de la aorta.
- Vello púbico escaso
- La mayoría presenta amenorrea primaria
- Los ovarios se observan como cintillas blancas de estroma fibroso desprovistas de folículos.
